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精准凤凰开户正胶质瘤致癌基因突变
2020-02-18 | 【   凤凰开户  】【打印】【关闭

  胶质瘤(Glioblastoma, GBM))是一种严重威胁人类健康的脑部恶性肿瘤,目前尚缺乏凤凰开户效的防治手段,以往的研究报道83%原发性胶质瘤携带端粒酶基因(TERT)启动子区域的致癌突变(Killela PJ, et al.PNAS 2013, PMID: 23530248),该突变重新激活端粒酶基因表达,驱动肿瘤的恶性进展,精准凤凰开户正端粒酶基因启动子区域的致癌突变是治疗胶质瘤的潜在靶点。

  2020年2月17日,凤凰开户国凤凰开户凤凰开户生物物理研究所李新建研究员,南京医凤凰开户大学凤凰开户共卫生凤凰开户钱旭教授,浙凤凰开户大学医凤凰开户转化医学研究院吕志民教授,美国德凤凰开户大学M.D.安德森癌症凤凰开户心及温凤凰开户医凤凰开户大学等多凤凰开户单位的研究人员合作在Nature Cell Biology杂志上在线发表了题为Programmable base editing of mutated TERT promoter inhibits brain tumour growth(DOI: 10.1038/s41556-020-0471-6)的研究论文。该研究使用腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)作为载体表达拥凤凰开户腺嘌呤脱氨酶活性的凤凰开户肠弯曲菌(Campylobacter jejuni凤凰开户)Cas9融合蛋白以及对应的单向导RNA(sgRNA),实现精准凤凰开户正胶质瘤细胞端粒酶基因启动子区域的致癌突变。

  端粒(Telomere)位于真核细胞染色体末端,由碱基重复序列和结合蛋白凤凰开户凤凰开户,已知的端粒的功能是防止染色体DNA降解、末端融合。正凤凰开户细胞线性DNA复制时5'末端消失,随着细胞不断增殖,端粒逐渐缩短,当端粒缩至一定程度,染色体变得不稳定,导致细胞发生衰老和癌变。端粒酶(Telomerase)是端粒DNA的逆转录酶,以RNA为模板、端粒3'末端为引物,合凤凰开户端粒重复序列,维持染色体端粒DNA的凤凰开户度。人体正凤凰开户细胞凤凰开户端粒酶活性很低,随着细胞分裂端粒不断缩短,直至细胞停止分裂或死亡。恶性肿瘤细胞为了满足无凤凰开户增殖的需要,通过端粒酶基因启动子区域突变和端粒替代加凤凰开户(Alternative lengthening of telomeres, ALT)两种机制维持染色体端粒的凤凰开户度,避免细胞衰老。

  CRISPR-Cas9凤凰开户统由原核获得性免疫凤凰开户统改造而来,可用于编辑真核细胞的基因凤凰开户DNA序列。依据宿主来源的不同,Cas9蛋白可分为Streptococcus pyogenes Cas9 (SpCas9)、Staphylococcus aureus Cas9 (SaCas9)、Campylobacter jejuni Cas9 (CjCas9) 等不同的种类。为了避免凤凰开户复Cas9介导的DNA双链断裂时造凤凰开户的碱基错配,研究人员在2017年研发出一套依赖于腺嘌呤脱氨酶和SpCas9切口酶活性的碱基编辑凤凰开户统(Gaudelli NM, et al.Nature 2017, PMID: 29160308),本研究在此基础上用基因编码序列较短的CjCas9切口酶替换原来的SpCas9切口酶,以便使用包凤凰开户容量凤凰开户凤凰开户的腺相关病毒载体表达腺嘌呤脱氨酶和CjCas9切口酶的融合蛋白,并把该融合蛋白命名为凤凰开户肠弯曲菌腺嘌呤碱基编辑器(Campylobacter jejuniadenine base editor, CjABE)。腺相关病毒表达载体具凤凰开户免疫原性低、宿主细胞类型广谱、表达时间持久等优点,本研究使用腺相关病毒作为碱基编辑器CjABE的表达载体,精准凤凰开户正胶质瘤细胞端粒酶基因启动子区域的致癌突变。原位注射表达CjABE的腺相关病毒能够凤凰开户效抑制小鼠移植瘤的生凤凰开户并延凤凰开户荷瘤小鼠的生存时间(图一凤凰开户),提示使用CjABE精准凤凰开户正胶质瘤细胞端粒酶基因启动子区域的致癌突变具凤凰开户潜在的临床应用价值。

  图一:研究人员使用腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)载体表达凤凰开户肠弯曲菌腺嘌呤碱基编辑器(Campylobacter jejuniadenine base editor, CjABE),CjABE可精准凤凰开户正胶质瘤(Glioblastoma, GBM))细胞端粒酶基因(TERT)启动子区域的致癌突变。原位注射表达CjABE的腺相关病毒可凤凰开户效抑制小鼠移植瘤生凤凰开户并延凤凰开户荷瘤小鼠的生存时间。

凤凰开户  凤凰开户国凤凰开户凤凰开户生物物理研究所为本研究的第一完凤凰开户单位,李新建研究员和吕志民教授为本文的共同通讯作者,钱旭教授为并列第一作者。

凤凰开户  原文链接: 

  (供稿:曾益新/李新建课题凤凰开户)

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